Aprocitentan
Tryvio (aktivna supstanca lijeka je aprocitentan, ACT-132577) je antagonist receptora endotelina koji se koristiti za liječenje visokog krvnog tlaka koji nije adekvatno kontroliran drugim lijekovima za visoki krvni tlak (antihipertenzivima). Uzima se oralno, u formi tablete, jedanput na dan. Koristi se u kombinaciji s drugim antihipertenzivima i ima nizak potencijal za interakcije s drugim lijekovima.[1]
Tryvio djeluje tako da sprječava vezanje endotelina-1 (ET-1) na receptore ETA i ETB. Sprječavanjem vezanja ET-1, Tryvio snižava krvni tlak. Endotelin-1 je peptid kojeg proizvode različite stanica i tkiva, poput makrofaga, endotelnih i vaskularnih glatkih mišićnih stanica te stanica bubrežne moždine (medule). Povezan je s nekoliko učinaka, kao što su vazokonstrikcija (sužavanje krvnih žila), fibroza (zadebljanje i stvaranje ožiljaka na tkivu) i upala.[1]
Aprocitentan je aktivni metabolit macitentana.[2]
FDA je odobrila Tryvio 19. ožujka 2024. godine.[1]
Endotelin-1[uredi | uredi kôd]
Endotelin-1 i hipertenzija[uredi | uredi kôd]
Endotelin-1 (ET-1) regulira krvni tlak i vaskularni tonus, tj. kontrakcije glatkih mišićnih stanica krvnih žila u stijenkama malih arterija i arteriola.[3] Rezultat uspješne interakcije proteina ET-1 s ETA i ETB receptorima su kontrakcije glatkih mišićnih stanica[4] koje se nalaze u stijenkama žila. Dakle, endotelin-1 ima vazokonstrikcijski učinak i često rezultira hipertenzijom.[2]
Hiperzenzija, tj. povišeni krvni tlak, može rezultirati komplikacijama, pogotovo ukoliko ne poduzimamo nikakve postupke prevencije ili liječenja. Hipertenzija može izazvati ozbiljno oštećenje srca. Povišeni tlak može otvrdnuti arterije i smanjiti dotok krvi i kisika u srce. Povišeni tlak i smanjeni protok krvi mogu uzrokovati: anginu pektoris (bol u prsima), srčani udar, zatajenje srca (događa se kada srce ne može pumpati dovoljno krvi i kisika u druge vitalne tjelesne organe) te nepravilan rad srca koji može dovesti do iznenadne smrti. Hipertenzija također može uzrokovati da arterije, koje opskrbljuju mozak krvlju i kisikom, prsnu ili postanu blokirane. To obično rezultira moždanim udarom. Osim toga, hipertenzija može uzrokovati oštećenje bubrega, što dovodi do zatajenja bubrega.[5]
Utjecaj endotelina-1 na bubrege[uredi | uredi kôd]
Također, endotelin-1 ima utjecaj u regulaciji natrija i vode u bubrezima. S obzirom na tu funkciju, endotelinski sustav (endotelin i njegovi receptori) ima utjecaj na bolesti poput dijabetesa i kronične bubrežne bolesti.[2]
U liječenju hipertenzije stoga ima smisla koristiti antagoniste ET-1 receptora. Provedena istraživanja ukazuju da antagonisti uspješno snižuju krvni tlak, no imaju i nedostatak – obično povećavaju koncentraciju natrija u tijelu.[2]
Neki od proučavanih antagonista uključuju lijekove bosentan, darusentan te aprocitentan.
Klinička istraživanja antagonista ET receptora[uredi | uredi kôd]
Bosentan[uredi | uredi kôd]
Bosentan je molekula koja se također može vezati na ETA i ETB receptore, a u istraživanju se koristio u liječenju blage hipertenzije. Njegova učinkovitost uspoređivala se s placebom te s lijekom enalaprilom.
U istraživanju sudjelovala su 293 pacijenta, a istraživanje je trajalo 4 tjedna. Krvni tlak se mjerio prije i nakon tretmana. Bosentan se oralno primjenjivao u 4 različite koncentracije (100, 500 i 1000 mg jednom dnevno, te 1000 mg dva puta dnevno).
U usporedbi s placebom, bosentan je rezultirao smanjenjem dijastoličkog krvnog tlaka (5.7 mmHg), a slični rezultati dobiveni su i u usporedbi s enalaprilom (5.8 mmHg).[2]
Darusentan[uredi | uredi kôd]
Darusentan se istraživao kao dodatak terapiji u bolesnika s rezistentnom hipertenzijom.
U istraživanju se kroz tjedne povećavala doza darusentana i uočen je progresivan pad krvnog tlaka tijekom studije, s najvećim sniženjima uočenim pri primjeni najveće doze (300 mg – smanjenje sistoličkog krvnog tlaka 11,5 mmHg, smanjenje dijastoličkog krvnog tlaka 6,3 mmHg).[2]
Aprocitentan – farmakologija[uredi | uredi kôd]
Mehanizam djelovanja[uredi | uredi kôd]
Aprocitentan (ACT-132577) je antagonist ET receptora koji sprječava vezanje ET-1 na receptore ETA i ETB. Aprocitentan uzrokuje sniženje krvnog tlaka koje je ovisno o dozi. Također, pokazalo se da ima sinergistički učinak s blokatorima renin-angiotenzinskog sustava, tj aprocitentan i blokatori zajedno efektivnije snižavaju povišeni tlak.[2]
Toksikologija[uredi | uredi kôd]
- Kancerogenost – studije na miševima i štakorima koristile su macitentan (koji se metabolizmom pretvara u aprocitentan) zaključile su da aprocitentan nema karcinogenog potencijala. Korištene su doze do 250 mg lijeka/kg težine miša, po danu. To predstavlja 30 puta veću koncentraciju od maksimalne preporučene doze za ljude.
- Mutageneza – aprocitentan nije izazvao mutagenost ili genotoksičnost. Proveli su se in vivo mikronukleusni testovi u koštanoj srži štakora (otkrivaju genotoksična oštećenja u interfaznim stanicama). Provedeni su i kao i in vitro testovi kromosomskih aberacija u ljudskim limfocitima.
- Narušavanje plodnosti – u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza ("repeated dose toxicity studies"), liječenje aprocitentanom dovelo je do degeneracije tubula testisa štakora i pasa. Korištene doze predstavljaju preko 41 put veću dozu od maksimalne preporučene za ljude.
- embrio-fetalna toksičnost – istraživanja koja su primjenjivala aprocitentan na gravidnim štakorima i kunićima uvidjeli su da tijekom organogeneze fetusa nastaju brojne malformacije i kardiovaskularni problemi pri svim primjenjenim dozama lijeka. Daljnja istraživanja potvrdila su da korištenje aprocitentana kasnije u trudnoći rezultira smanjenim šansama za preživljenje mladunaca.[6]
Farmakokinetika[uredi | uredi kôd]
- Apsorpcija – za postizanje maksimalne koncentracije aprocitentana u krvi potrebno je između 4 i 5 sati nakon primjene oralne doze od 25 mg.
- Distribucija – aprocitentan se u velikoj mjeri (99%) veže za proteine plazme i to prvenstveno albumin. Mjerenjem koncentracije lijeka u krvi te zatim u plazmi dobiven je omjer aprocitentana u krvi i plazmi koji iznosi 0.63, što ukazuje da ima i velik afinitet za vezanje za krvne stanice.
- Metabolizam – aprocitentan se prvenstveno metabolizira N-glukozidacijom (pomoću glukuronozil-transferaza UGT1A1 i UGT2B7) te hidrolizom. Iz aprocitentana tada nastaju polarniji produkti koji se lakše izlučuju (obično mokraćom).
- Izlučivanje (ekskrecija) – aprocitentan je radioaktivno obilježen i uviđeno je da se izlučuje putem mokraće (preko 50%) i putem fecesa.[6]
Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici aprocitentana nakon obroka, kao ni razlike na temelju dobi, spola, rase/etničke pripadnosti, tjelesne težine.[6]
Aprocitentan se može koristiti u kombinaciji s drugim antihiperzenzivima. Kada se koristio u kombinaciji s midazolamom te u kombinaciji s rosuvastatin nisu primjećene klinički značajne razlike u farmakokinetici ovih lijekova.[6]
Izvori[uredi | uredi kôd]
- ↑ a b c Tryvio: Uses, Dosage, Side Effects, Warnings. Drugs.com (engleski). Pristupljeno 14. travnja 2024.
- ↑ a b c d e f g Angeli, F., Verdecchia, P. and Reboldi, G. (2021) ‘Aprocitentan, a dual endothelin receptor antagonist under development for the treatment of resistant hypertension’, Cardiology and Therapy, 10(2), str. 397–406. Dostupno na: doi:10.1007/s40119-021-00233-7. Pristupljeno: 14 travnja 2024.
- ↑ Jackson, W.F. (2000) ‘Ion channels and vascular tone’, Hypertension, 35(1), str. 173–178. Dostupno na: doi:10.1161/01.hyp.35.1.173. Pristupljeno 14. travnja 2024.
- ↑ Schiffrin, E.L. (1998) ‘Endothelin and endothelin antagonists in hypertension’, Journal of Hypertension, 16(Supplement), str. 1891–1895. Dostupno na: doi:10.1097/00004872-199816121-00007. Pristupljeno 14. travnja 2024.
- ↑ Hypertension (2023) World Health Organization. Dostupno na: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hypertension (Objavljeno: 16 ožujka 2023. Pristupljeno: 14. travnja 2024)
- ↑ a b c d Center for Drug Evaluation and Research (2024) Novel drug approvals for 2024, U.S. Food and Drug Administration. Dostupno na: https://www.fda.gov/drugs/novel-drug-approvals-fda/novel-drug-approvals-2024 (Objavljeno: 29. travnja 2024. Pristupljeno: 4. svibnja 2024)