Biološka meta lijeka

Biološka meta lijeka je biopolimerna struktura koja interakcijom s aktivnom molekulom rezultira liječenjem ili dijagnozom specifične bolesti.

Lijekovi svoj učinak ostvaruju na različite načine npr. djelovanjem na prijenos signala u stanici, interakcijom s receptorima ili utjecajem na biokemijsku ravnotežu.

Mehanizam djelovanja

Mehanizam djelovanja ovisi o načinu vezivanja odgovarajuće aktivne tvari sa strukturom biološke mete.
Zavisno o prirodi interakcije veza može biti:

• Nekovalentna- poput vezivanje Van der Walsovim vezama, hidrofobnim interakcijama, dipol-dipol interakcijama
• Kovalentna reverzibilna- dolazi do revezibilnog vezivanja aktivne tvari s metom
• Kovalentna ireverzibilna-u ovom slučaju dolazi do trajnog formiranja kovalentne veze između aktivne tvari i mete
• Ionska veza-dolazi do elektrostatičke interakcije između mete i aktivne tvari

Međusobna interakcija aktivne tvari i strukture mete može rezultirati aktivacijom, inhibicijom ili supresijom biološkog odgovora.

Prema mehanizmu djelovanja aktivne tvari mogu biti:

• Agonisti: aktivne tvari koje su slične prirodnom suspstratu, te mogu kompetirati/nekompetirati za aktivno mjesto mete pri čemu uzrokuju biološki odgovor. Razlikujemo potpune i djelomične agoniste.
• Antagonisti: aktivne tvari koje se vežu za metu međutim ne uzrokuju biološki odgovor

Također aktivne tvari mogu djelovati na metu:

• Kompetitivno : kompetirajući s prirodnim supstratom. Utjecaj je ovisan o koncentraciji aktivne tvari i prirodnog supstrata
• Nekonpetitivno: pri čemu aktivna tvar ne kompetira s prirodnim supstratom za aktivno mjesto. Aktivna tvar se obično veže za alosteričko mjesto pri čemu dolazi do promjene konformacije aktivnog središta. Promjena konformacije onemogućuje vezivanje prirodnog supstrata za aktivno središte.

Vrste meta

Mete proteinske građe

Proteini su poveznica između gena i bolesti, te su ključ za razumijevanje bioloških procesa bolesti. Također grade stanicu, omogućavaju stanicama da komuniciraju, te sudjeluju u kontroli građe i smrti stanice.

• Enzimi; najčešće su kinaze, proteaze, esteraze, fosfataze
• Receptorski G proteini; složene su građe i mogu biti aktivirani različitim ligandima. Eksprimirani su u gotovo svim tkivima. Sudjeluju u prijenosu signala i regulaciji različitih fizioloških procesa poput neurotransmisije, kemotaksije, upale, stanične proliferacije itd. Ovi proteini tvore oko 40 % meta.
• Ionski kanali modulirani potencijalom; građeni su od više proteinskih podjedinica te omogućavaju protok kationa ili aniona ovisno o naboju kanala. Otvaraju se i zatvaraju ovisno o elektrokemijskom gradijentu. Imaju važnu ulogu u prijenosu signala, kontrakciji mišića, staničnoj sekreciji, aktivaciji enzima, genskoj transkripciji itd. Aktivne tvari na ovu vrstu kanala mogu djelovati kao aktivatori ili inhibitori.
• Membranski transporteri mogu biti uniport pri čemu transportiraju samo jedan suprat. Sinport pri čemu transportiraju dva supstrata ili iona zajedno u ili izvan stanice. Antiport pri čemu supstrate ili ione transportiraju u suprotnim smjerovima. Sadrže aktivno mjesto za vezivanje specifičnog supstrata koje se može koristi kao meta za inhibiciju transporta ili modulaciju aktivnosti vezivanjem lažnog supstrata.
• Ionski kanali modulirani ligandom; su vrsta ionskih kanala koji se otvaraju nakon vezanja odgovarajućeg liganda na ekstracelularno mjesto pri čemu je molekula najčešće neurotransmiter. Vezivanje uzrokuje promjenu konformacije kanala, njegovo otvaranje i prolaz iona. Primjer kanala su nikotinski acetilkolinski receptori.
• Nuklearni hormonski receptori; predstavljaju skupinu ligand aktivirajućih proteina (transkripcjskih faktora), koji se vežu za specifičnu sekvencu DNA i aktiviraju ili inhibiraju transkripciju u staničnoj jezgri. Građeni su od nekoliko domena s pripadajućim im funkcijama. Primjeri receptora su steroidni hormosnki receptori i retinoidni/tiroidni receptori
• Strukturni proteini, koji ne predstavljaju čestu metu osim tubulina koji polimerizira i tvori mikrotubule koji sudjeluju u raznim staničnim procesima. Primjer aktivnih tvari koji djeluju na ove mete su lijekovi vinkristin i vinblastin koji se koriste u terapiji tumora.

Nukleinske kiseline kao mete

Aktivne tvari s nukleinskim kiselinama mogu djelovati kao interkalatori koji se ugrađuju u DNK između dviju baza, ometajući transkipciju što dovodi do blokiranje sinteze proteina. Mogu djelovati kao alkilirajući agensi narušavajući funkciju DNK. Kao rezači DNK lanca.

Lipidi

Primjer djelovanja na lipide kao mete su opći anestetici, koji utječu na fluidnost stanične membrane.

Baze podataka

• DrugBank
• Binding DB

Literatura

1. Shailza Singh, Balwant Kumar Malik, and Durlabh Kumar Sharma:Molecular drug targets and structure based drug design: A holistic approach; Bioinformation, 2006; 1(8): 314–320.
2. Peter Imming, Christian Sinning and Achim Meyer : Drugs, their targets and the nature and number of drug targets; Nature Reviews Drug Discovery 5, 2006; 821-834