Irinotekan
Irinotekan je kemijski spoj, semisintetski analog prirodnog alkaloida kamptotekina, koji se koristi kao citostatik (antineoplastik) u liječenju određenih malignih bolesti (karcinom debelog crijeva, karcinom rektuma, karcinom jajnika). Irinotekan zajedno s topotekanom spada u lijekove koji inhibiraju enzim topoizomeraza I, koji sudjeluje u replikaciji DNK.
Irinotekan u tijele se aktivira hidrolizom u SN-38 (aktivni metabolit) koji je inhibitor topoizomeraze I, a time Irinoteka inhibira i DNK replikaciju i transkripciju. Aktivni metabolit se inaktivira glukuronidacijom enzimom uridin difosfat glukoronosiltransferaza 1A1 (UGT1A1).
Liposomalni irinotekan (također poznat kao MM-398 ili tržišnim imenom Onivyde) razvijen je za liječenje metastatskog adenokarcinoma gušterače, u kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) i leukovorinom (LV) u bolesnika koji su prethodno bili liječeni gemcitabinom.
U Americi je odobren u listopadu 2015. (FDA), a u Europi u listopadu 2016.g.[1]
Liposomalni irinotekan se ne smije primjenjivati kao monoterapija jer izaziva jake nuspojave, kao što su teži oblici neutropenije, teži oblici diareje, teške hematološke nuspojave. Kombinirana terapija daje veću stopu preživljenja i manje nuspojava u odnosu na tretmane s cisplatinom. S obzirom na to da je riječ o onkološkom lijeku, doziranje lijeka je po m2, a sekvencijalna primjena je tijekom svaka 2 tjedna u sljedećim količinama:
- Liposomalni irinotekan: 80 mg/m2 i.v. 90 min
- Leukovorin: 400 mg/m2 i.v. 30 min
- 5-florouracil: 2400 mg/m2 i.v. 46 h
Osobe koje su homozigoti za alel UGT1A1*28 slabije metaboliziraju ovaj lijek te je zbog toga potrebna smanjena početna doza lijeka od 60 mg/m2 kako se lijek ne bi duže zadržao u cirkulaciji i uzrokovao štetne nuspojave.[1]
Liposomalni irinotekan dolazi u obliku koncentrata (5 mg/ml) za otopinu za infuziju. Aktivna tvar je irinotekanklorid trihidrat, u obliku irinotekansaharozasulfata u pegiliranoj liposomskoj formulaciji. Od pomoćnih tvari ovaj lijek sadrži DSPC, kolesterol, MPEG-2000-DSPE, saharozaoktasulfat, HEPES pufer, natrijev klorid, voda za injekcije.
Slične liposomske formulacije postoje kod drugih onkoloških lijekova s ciljem produženja izloženosti lijeku i smanjivanja toksičnosti (primjerice liposomalni doksorubicin, danorubicin, cisplatina).
Liposomalna formulacija irinotekana smanjuje vijabilnost tumorskih stanica, uravnotežuje krvožilje tumora i povećava nakupljanje lijeka u tumoru uz malo sistemske toksičnosti. Kada su korišteni životinjski modeli tumora debelog crijeva za usporedbu terapijskog učinka liposomalnog i slobodnog irinotekana, dokazano je veće zadržavanje liposomalnog irinotekana u plazmi i tumoru te dolazi do smanjenja volumena tumora.
Tijekom promatranja mišjih modela karcinoma gušterače, pokazalo se da makrofazi povezani s tumorom (TAM - Tumor Associated Macrophages) akumuliraju 10-40 puta veće razine liposoma. Točan mehanizam nije poznat, ali pretpostavlja se da nakon ulaska u makrofage, irinotekan može biti oslobođen unutar tumora gdje dolazi do enzimske konverzije irinotekana u aktivni metabolit SN-38.[1]
U pretklinici ispitivani su brojni učinci liposomalnog irinotekana na životinjskim modelima tumora. Na mišjem modelu tumora gušterače istraženo je postoji li veza između puta administracije i učinkovitosti. Najosjetljiviji na intravenoznu terapiju irinotekanom bili su tumor gušterače (P03) i adenokarcinom debelog crijeva (MA16/C), dok je nakon oralne administracije, zabilježena učinkovitost tek pri 3-4 puta većim dozama.[2]
Ispitan je mehanizam djelovanja irinotekana, odnosno je li zaista riječ o inhibiciji topoizomeraze I. Pročišćena topoizomeraza 1 je inkubirana s radioaktivno označenom DNK u prisutnosti različitih koncentracija lijekova nakon čega su uzorci podvrgnuti gel elektroforezi i autoradiografiji. Dokazano je da irinotekan inhibicijom topoizomeraze 1 uzrokuje oštećenje jednog lanca DNK zbog čega dolazi do lomova DNK na fragmente. [3]
In silico metodom je utvrđeno da se irinotekan može vezati u aktivno mjesto acetilkolinesteraze. U in vitro eseju uz prisutnost različitih supstrata mjerena je razina produkata reakcije metodom HPLC-a. Zabilježena je inhibicija acetilkolinestraze izolirane iz čovjeka ili električne jegulje nakon tretmana s irinotekanom.[4]
Provedena su ispitivanja na životinjskim modelima (miševi, štakori i psi) tumora gušterače kako bi se utvrdilo koja je oblik irinotekana učinkovitiji: slobodni ili liposomalni. Liposomalni irinotekan pokazao je jaču protutumorsku aktivnost, trajnu regresiju tumora u usporedbi s ekvivalentnom dozom slobodnog irinotekana u modelu tumora, prisutnost veće koncentracije lijeka unutar tumora.[5][6][7] Također, zabilježeno je duže zadržavanje liposomalnog irinotekana u cirkulaciji te sporija eliminacija iz krvi. Kod modela raka debelog crijeva miševa, puno je bolja kontrola rasta tumora s liposomalnom formulacijom.[6]
In vitro u kromosomskom aberacijskom testu na CHO stanicama i u testu in vivo mikronukleusa kod miševa otkriven je embriotoksičan i teratogen učinak lijeka, odnosno njegove glavne komponente irinotekana.
Program farmakološke sigurnosti testiran na Beagle psima pokazao je da jedna intravenozna infuzija liposomalnog irinotekana (420 mg/m2) nije imala učinka na kardiovaskularne, hemodinamske, elektrokardiografske, respiratorne parametre ili tjelesnu temperaturu.[1]
Ciljni organi toksičnosti su gastrointestinalni trakt i hematološki sustav, a neke od najčešćih nuspojava potvrđenih u pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima su mijelosupresija/neutropenija, proljev, oštećenje jetre i bubrega, kolinergičke reakcije.[1]
- ↑ a b c d e EMA Assessment Report, Onivyde
- ↑ MARIE-CHRISTINE BISSERY, PATRICIA VRIGNAUD, FRANCOIS LAVELLE, GUY G. CHABOT. Prosinac 1996. Preclinical Antitumor Activity and Pharmacokinetics of Irinotecan (CPT-11) in Tumor-bearing Mice. Annals of the New York Academy of Sciences. 803 (1 The Camptothe): 173–180. 10.1111/j.1749-6632.1996.tb26386.xCS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ Cytogenetic Effects of CPT-11 and Its Active Metabolite, SN-38 on Human Lymphocytes. Japanese Journal of Clinical Oncology. Travanj 1993. 10.1093/oxfordjournals.jjco.a039615
- ↑ M. Harel. 18. ožujka 2005. The Crystal Structure of the Complex of the Anticancer Prodrug 7-Ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]-carbonyloxycamptothecin (CPT-11) with Torpedo californica Acetylcholinesterase Provides a Molecular Explanation for Its Cholinergic Action. Molecular Pharmacology. 67 (6): 1874–1881. 10.1124/mol.104.009944
- ↑ Jing Wang, Rupeng Zhuo, Daryl Drummond, C. Patrick Reynolds, Min H. Kang. 15. travnja 2011. Abstract 5469: Pharmacokinetics and activity of nanoliposomal irinotecan (MM-398) against Ewings Sarcoma xenografts are superior to the conventional irinotecan formulation. Cancer Research. 71 (8 Supplement): 5469–5469. 10.1158/1538-7445.am2011-5469CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ a b Daryl C. Drummond, Charles O. Noble, Zexiong Guo, Keelung Hong, John W. Park, Dmitri B. Kirpotin. 15. ožujka 2006. Development of a Highly Active Nanoliposomal Irinotecan Using a Novel Intraliposomal Stabilization Strategy. Cancer Research. 66 (6): 3271–3277. 10.1158/0008-5472.can-05-4007CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
- ↑ A. V. Kalra, J. Kim, S. G. Klinz, N. Paz, J. Cain, D. C. Drummond. 1. listopada 2014. Preclinical Activity of Nanoliposomal Irinotecan Is Governed by Tumor Deposition and Intratumor Prodrug Conversion. Cancer Research. 74 (23): 7003–7013. 10.1158/0008-5472.can-14-0572CS1 održavanje: više imena: authors list (link)
 | Molimo pročitajte upozorenje o korištenju medicinskih informacija. Ne provodite liječenje bez savjetovanja s liječnikom! |