Prijeđi na sadržaj

MAP3K1

Izvor: Wikipedija

Mitogenom aktivirana protein kinaza kinaza kinaza 1 (MAP3K1) jest serin/treonin protein kinaza uključena u MAPK (mitogenom aktivirani protein kinazni) signalni put koji regulira različite stanične procese kao što su proliferacija, diferencijacija, preživljavanje i apoptoza.[1]

Struktura[uredi | uredi kôd]

MAP3K1 ima nekoliko važnih domena koje određuju njezinu funkciju. Te su domene sljedeće:

C-terminalna kinazna domena: Odgovorna za fosforilaciju drugih proteina, aktivaciju ERK proteina, regulaciju lokalizacije kinaze u stanici, staničnu proliferaciju i apoptozu te regulaciju distribucije proteina u citoplazmi.[2]

Konzervirano mjesto cijepanja za kaspazu-3: Omogućuje cijepanje proteina od strane kaspaze-3, čime se odvaja C-terminalna kinazna domena od regulatorne N-terminalne domene, što je ključno za indukciju apoptoze.[3]

Motiv za interakciju s ubikvitinom (UIM): Specifična uloga ovog motiva nije potpuno razjašnjena, ali se smatra da igra ključnu ulogu u procesima ubikvitinacije i regulaciji proteina zbog svoje sposobnosti vezanja ubikvitina i promicanja ubikvitinacije.[4]

Cink-prstenasta domena: Mali proteinski motivi koji sadrže više prstolikih izbočenja kojima ostvaruju kontakt s ciljnim molekulama. Ove domene vežu cinkove ione, što je bitno za stabilnost i funkciju proteina.[5]

SWIM domena: Domena koja se nalazi u nekoliko različitih proteina i nužna je za interakcije koje rezultiraju MEKK1-ovisnom ubikvitinacijom c-Jun proteina.[6]

RING domena: Uključena je u E3 ubikvitin ligaznu aktivnost, ključnu za označavanje proteina za razgradnju. Također katalizira poliubikvitinaciju c-Jun i ERK1/2 proteina, što dovodi do njihove degradacije, te je potrebna za auto-ubikvitinaciju MAP3K1, čime se inhibira nizvodno signaliziranje.[7]

Ova sveobuhvatna struktura i funkcionalnost domena MAP3K1 proteina ističe njegovu važnost u regulaciji ključnih staničnih procesa i signalnih puteva.

Funkcije[uredi | uredi kôd]

Različiti stimulusi, uključujući faktore rasta, proinflamatorne citokine, i stanične stresore mogu aktivirati MAP3K1. Ativirani MAP3K1 fosforilira i aktivira mitogenom-aktivirane protein kinaze kinaze (MAP2K), uključujući MAP2K1, MAP2K2, MAP2K4 i MAP2K7. MAP2K4 i MAP2K7 kinaze aktiviraju c-Jun N-terminalnu kinazu (JNK), dok MAP2K1 i MAP2K2 aktiviraju izvanstaničnim-signalom reguliranu kinazu (ERK). Aktivacija MAP3K1 može fosforilirati i IkB kinazu, što dovodi do do aktivacije nuklearnog faktora kB (NF-kB).

MAP3K1 ima ulogu u apoptozi i preživljavanju stanica. Nakon apoptotičog signala MAP3K1 se cjepa od strane kaspaze-3, čime nastaje C-terminalni fragment MAP3K1 koji specifično aktivira JNK kinazu.[1] Aktivacija JNK kinaze dovodi do apoptoze stanice posredovane stabilizacijom p53 faktora i fosforilacije proteina B-staničnih limfoma 2 (Bcl-2) obitelji. Ovaj fragnemt također suprimira NF-κB put, koji promovira preživljavanje stanica. Nasuprot tomu, cjeloviti MAP3K1 protein aktivira ERK, NF-κB i JNK puteve koji zatim promiču preživljavanje stanica.   

MAP3K1 je uključen u migraciju stanica i organizaciju citoskeleta putem interakcija s različitim proteinima fokalne adhezije, uključujući kinazu fokalne adhezije (FAK) i α-aktinin.[8] Knockout MAP3K1 gena kod miševa dovodi do poremećaja u razvoju očnih kapaka uzrokovanih defektima u migraciji epitelne ploče tijekom embrionalnog razvoja.[9] Embrionalni fibroblasti i matične stanice s nedostatkom MAP3K1 imaju smanjenu pokretljivost.[10] MAP3K1 se lokalizira u blizini stanične membrane na mjestu fokalnih adhazija, gdje je ključan za aktivaciju EKR2 signalnog puta. ERK2 kinaza aktivira protein kalpain koji cjepa talin i spektrin. Cjepanje ova dvaju proteina mijenja vezanje aktinskog citoskeleta za fokalne adhezije, omogućujući migraciju stanica. 

MAP3K1 djeluje kao skelet za različite signalne proteine, omogućujući njihovu interakciju i stabilizaciju, te time omogućuje uspješan prijenos signala. MAP3K1 je pronađen u interakciji s Raf-1, MAP2K1, ERK2,[11] c-Abl,[12] Rac, Cdc42,[13] Grb2,[14] Axin[15] i drugim proteinima.

MAP3K1 također je uključen u embrionalni razvoj, određivanje spola,[16] diferencijaciju T[17] i matičnih stanica[18], razvoj B stanica[19], odgovore na hiperosmotski stres[20] i druge stresne odgovore.

Bolesti[uredi | uredi kôd]

MAP3K1 gen je mutiran u raznim tipovima tumora,[1] 46,XY gonadalnoj disgenezi,[21] histiocitozi Langerhansovih stanica[22] i akutnom respiratornom distres sindromu.[23]

Tumori[uredi | uredi kôd]

MAP3K1 gen može biti mutiran u raku dojke, gušterače, pluća, bubrega, prostate, jajnika, debelog crijeva i drugim. Prevladavaju točkaste mutacije (missense i nonsense), delecije i duplikacije. MAP3K1 aktivira NF-κB, ERK i JNK signalni put. NF-κB i ERK potiču preživljavanje stanica, dok JNK može potaknuti i preživljavanje stanica i apoptozu, ovisno o vanjskom signalu. Također, vanjski apoptotički signali potiču cijepanje MAP3K1 pomoću kaspaze-3. Produkt cijepanja je kinazna domena koja potiče apoptozu i blokira aktivaciju NF-κB signalnog puta. Tumorske stanice su razvile mehanizme koji blokiraju proces cijepanja. To rade na način da mutiraju mjesto cijepanja, stvaraju neaktivnu kinaznu domenu ili potiču vezanje kinazne domene za membranu. Upravo zbog uloge u regulaciji staničnog preživljavanja i apoptoze, MAP3K1 je često mutiran u tumorima.[1]

46,XY gonadalna disgeneza[uredi | uredi kôd]

46,XY gonadalna disgeneza je sindrom u kojem individue imaju muški kariotop (46,XY), a ženske reproduktivne organe.[24] Mutacije u genu MAP3K1 odgovorne su za 18% slučajeva 46,XY gonadalne disgeneze. Prevladavaju točkaste mutacije (missense), insercije i delecije. Mutacije uzrokuju promjene u smatanju proteina što dovodi do promjena u interakciji s drugim proteinima i povećanja fosforilacije nizvodnih signalnih puteva. Mutacije zapravo uzrokuju povećanu aktivnost MAP3K1.[21]

U normalnom razvoju testisa, AXIN1 i RHOA se vežu za MAP3K1. Dolazi do aktivacije SRY (testis određujući faktor), zatim povećane aktivacije SOX9 i posljedično destabilizacije β-katenina. Osim toga, MAP3K1 fosforilira p38 i ERK1/2 koji također destabiliziraju β katenin. β katenin je važan protein za razvoj jajnika.[21]

U 46,XY gonadalnoj disgenezi smanjeno je vezanje AXIN1 za MAP3K1, a povećano vezanje AXIN1 za MAP3K4. MAP3K4 je važan za razvoj testisa, a na ovaj način mu je smanjeno djelovanje. Također, povećano je vezanje RHOA za MAP3K1 što uzrokuje povećanu kinaznu aktivnost MAP3K1. Radi povećane kinazne aktivnosti, p38 i ERK1/2 biti će hiperfosforilirani te će uzrokovati smanjenju aktivaciju SOX9 i stabilizaciju β katenin. U 46,XY gonadalnoj disgenezi blokirani su signalni putevi koji potiču razvoj testisa, a aktivirani signalni putevi koji potiču razvoj jajnika.[21]

Izvori  [uredi | uredi kôd]

  1. ↑ a b c d Pham, T. T.; Angus, S. P.; Johnson, G. L. 1. studenoga 2013. MAP3K1: Genomic Alterations in Cancer and Function in Promoting Cell Survival or Apoptosis. Genes & Cancer (engleski). 4 (11–12): 419–426. doi:10.1177/1947601913513950. ISSN 1947-6019. PMC 3877667. PMID 24386504CS1 održavanje: format PMC-a (link)
  2. ↑ Cha, Hyukjin; Lee, Eun Kyoung; Shapiro, Paul. Prosinac 2001. Identification of a C-terminal Region That Regulates Mitogen-activated Protein Kinase Kinase-1 Cytoplasmic Localization and ERK Activation. Journal of Biological Chemistry. 276 (51): 48494–48501. doi:10.1074/jbc.m107601200. ISSN 0021-9258
  3. ↑ Pham, T. T.; Angus, S. P.; Johnson, G. L. 1. studenoga 2013. MAP3K1: Genomic Alterations in Cancer and Function in Promoting Cell Survival or Apoptosis. Genes & Cancer (engleski). 4 (11–12): 419–426. doi:10.1177/1947601913513950. ISSN 1947-6019. PMC 3877667. PMID 24386504CS1 održavanje: format PMC-a (link)
  4. ↑ Miller, Stephanie L.H.; Malotky, Erica; O'Bryan, John P. Kolovoz 2004. Analysis of the Role of Ubiquitin-interacting Motifs in Ubiquitin Binding and Ubiquitylation. Journal of Biological Chemistry. 279 (32): 33528–33537. doi:10.1074/jbc.m313097200. ISSN 0021-9258
  5. ↑ Klug, Aaron. Listopad 1999. Zinc finger peptides for the regulation of gene expression. Journal of Molecular Biology (engleski). 293 (2): 215–218. doi:10.1006/jmbi.1999.3007
  6. ↑ Rieger, Michael A.; Duellman, Tyler; Hooper, Christopher; Ameka, Magdalene; Bakowska, Joanna C.; Cuevas, Bruce D. 1. kolovoza 2012. The MEKK1 SWIM domain is a novel substrate receptor for c-Jun ubiquitylation. Biochemical Journal (engleski). 445 (3): 431–439. doi:10.1042/BJ20120406. ISSN 0264-6021. PMC 3653270. PMID 22582703 no-break space character u |first5= na mjestu 7 (pomoć); no-break space character u |first6= na mjestu 6 (pomoć); no-break space character u |first= na mjestu 8 (pomoć)CS1 održavanje: format PMC-a (link)
  7. ↑ Wang, Yuqi; Dohlman, Henrik G. 8. prosinca 2006. Regulation of G Protein and Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling by Ubiquitination: Insights From Model Organisms. Circulation Research (engleski). 99 (12): 1305–1314. doi:10.1161/01.RES.0000251641.57410.81. ISSN 0009-7330
  8. ↑ Cuevas, B. D. 1. srpnja 2003. MEKK1 regulates calpain-dependent proteolysis of focal adhesion proteins for rear-end detachment of migrating fibroblasts. The EMBO Journal (engleski). 22 (13): 3346–3355. doi:10.1093/emboj/cdg322. ISSN 1460-2075
  9. ↑ Yujiri, T.; Ware, M.; Widmann, C.; Oyer, R.; Russell, D.; Chan, E.; Zaitsu, Y.; Clarke, P.; Tyler, K.; Oka, Y.; Fanger, G. R. 20. lipnja 2000. MEK kinase 1 gene disruption alters cell migration and c-Jun NH2-terminal kinase regulation but does not cause a measurable defect in NF-kappa B activation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 97 (13): 7272–7277. doi:10.1073/pnas.130176697. ISSN 0027-8424. PMID 10852963
  10. ↑ Xia, Ying; Makris, Constantin; Su, Bing; Li, Erguang; Yang, Jianhua; Nemerow, Glen R.; Karin, Michael. 9. svibnja 2000. MEK kinase 1 is critically required for c-Jun N-terminal kinase activation by proinflammatory stimuli and growth factor-induced cell migration. Proceedings of the National Academy of Sciences (engleski). 97 (10): 5243–5248. doi:10.1073/pnas.97.10.5243. ISSN 0027-8424. PMC 25813. PMID 10805784CS1 održavanje: format PMC-a (link)
  11. ↑ Karandikar, Mahesh; Xu, Shuichan; Cobb, Melanie H. Prosinac 2000. MEKK1 Binds Raf-1 and the ERK2 Cascade Components. Journal of Biological Chemistry (engleski). 275 (51): 40120–40127. doi:10.1074/jbc.M005926200
  12. ↑ Kharbanda, S.; Pandey, P.; Yamauchi, T.; Kumar, S.; Kaneki, M.; Kumar, V.; Bharti, A.; Yuan, Z. M.; Ghanem, L.; Rana, A.; Weichselbaum, R. Srpanj 2000. Activation of MEK kinase 1 by the c-Abl protein tyrosine kinase in response to DNA damage. Molecular and Cellular Biology. 20 (14): 4979–4989. doi:10.1128/MCB.20.14.4979-4989.2000. ISSN 0270-7306. PMID 10866655
  13. ↑ Fanger, G. R.; Johnson, N. L.; Johnson, G. L. 15. kolovoza 1997. MEK kinases are regulated by EGF and selectively interact with Rac/Cdc42. The EMBO journal. 16 (16): 4961–4972. doi:10.1093/emboj/16.16.4961. ISSN 0261-4189. PMC 1170131. PMID 9305638
  14. ↑ Pomérance, M.; Multon, M. C.; Parker, F.; Venot, C.; Blondeau, J. P.; Tocqué, B.; Schweighoffer, F. 18. rujna 1998. Grb2 interaction with MEK-kinase 1 is involved in regulation of Jun-kinase activities in response to epidermal growth factor. The Journal of Biological Chemistry. 273 (38): 24301–24304. doi:10.1074/jbc.273.38.24301. ISSN 0021-9258. PMID 9733714
  15. ↑ Zhang, Y.; Neo, S. Y.; Wang, X.; Han, J.; Lin, S. C. 3. prosinca 1999. Axin forms a complex with MEKK1 and activates c-Jun NH(2)-terminal kinase/stress-activated protein kinase through domains distinct from Wnt signaling. The Journal of Biological Chemistry. 274 (49): 35247–35254. doi:10.1074/jbc.274.49.35247. ISSN 0021-9258. PMID 10575011
  16. ↑ Warr, Nick; Bogani, Debora; Siggers, Pam; Brixey, Rachel; Tateossian, Hilda; Dopplapudi, Asha; Wells, Sara; Cheeseman, Michael; Xia, Ying; Ostrer, Harry; Greenfield, Andy. 3. svibnja 2011. Minor abnormalities of testis development in mice lacking the gene encoding the MAPK signalling component, MAP3K1. PloS One. 6 (5): e19572. doi:10.1371/journal.pone.0019572. ISSN 1932-6203. PMC 3086927. PMID 21559298
  17. ↑ Gao, Min; Labuda, Tord; Xia, Ying; Gallagher, Ewen; Fang, Deyu; Liu, Yun-Cai; Karin, Michael. 8. listopada 2004. Jun turnover is controlled through JNK-dependent phosphorylation of the E3 ligase Itch. Science (New York, N.Y.). 306 (5694): 271–275. doi:10.1126/science.1099414. ISSN 1095-9203. PMID 15358865
  18. ↑ Charlaftis, Nikolaos; Suddason, Tesha; Wu, Xuefeng; Anwar, Saba; Karin, Michael; Gallagher, Ewen. 3. studenoga 2014. The MEKK 1 PHD ubiquitinates TAB 1 to activate MAPK s in response to cytokines. The EMBO Journal (engleski). 33 (21): 2581–2596. doi:10.15252/embj.201488351. ISSN 0261-4189
  19. ↑ Gallagher, Ewen; Enzler, Thomas; Matsuzawa, Atsushi; Anzelon-Mills, Amy; Otero, Dennis; Holzer, Ryan; Janssen, Edith; Gao, Min; Karin, Michael. Siječanj 2007. Kinase MEKK1 is required for CD40-dependent activation of the kinases Jnk and p38, germinal center formation, B cell proliferation and antibody production. Nature Immunology (engleski). 8 (1): 57–63. doi:10.1038/ni1421. ISSN 1529-2908
  20. ↑ Xia, Yan; Wang, Ji; Xu, Shuichan; Johnson, Gary L.; Hunter, Tony; Lu, Zhimin. Siječanj 2007. MEKK1 mediates the ubiquitination and degradation of c-Jun in response to osmotic stress. Molecular and Cellular Biology. 27 (2): 510–517. doi:10.1128/MCB.01355-06. ISSN 0270-7306. PMC 1800814. PMID 17101801
  21. ↑ a b c d Ostrer, Harry. 1. siječnja 2022. Pathogenic Variants in MAP3K1 Cause 46,XY Gonadal Dysgenesis: A Review. Sexual Development: Genetics, Molecular Biology, Evolution, Endocrinology, Embryology, and Pathology of Sex Determination and Differentiation
  22. ↑ Nelson, David S.; van Halteren, Astrid; Quispel, Willemijn T.; van den Bos, Cor; Bovée, Judith V.M.G.; Patel, Bhumi; Badalian‐Very, Gayane; van Hummelen, Paul; Ducar, Matthew; Lin, Ling; MacConaill, Laura E. Lipanj 2015. MAP2K1 and MAP3K1 mutations in langerhans cell histiocytosis. Genes, Chromosomes and Cancer (engleski). 54 (6): 361–368. doi:10.1002/gcc.22247. ISSN 1045-2257
  23. ↑ Nelson, David S.; van Halteren, Astrid; Quispel, Willemijn T.; van den Bos, Cor; Bovée, Judith V.M.G.; Patel, Bhumi; Badalian‐Very, Gayane; van Hummelen, Paul; Ducar, Matthew; Lin, Ling; MacConaill, Laura E. Lipanj 2015. MAP2K1 and MAP3K1 mutations in langerhans cell histiocytosis. Genes, Chromosomes and Cancer (engleski). 54 (6): 361–368. doi:10.1002/gcc.22247. ISSN 1045-2257
  24. ↑ Swyer syndrome: MedlinePlus Genetics. medlineplus.gov (engleski). Pristupljeno 4. lipnja 2024.
Dobavljeno iz "https://hr.wikipedia.org/w/index.php?title=MAP3K1&oldid=6952473"