Prijeđi na sadržaj

LRP1

Izvor: Wikipedija

LRP1 (engleski: Low density lipoprotein receptor-related protein 1) transmembranski je protein s ključnim ulogama u različitim fiziološkim procesima.[1][2] Njegova sposobnost kombiniranja endocitoze i signalizacije omogućuje mu efikasno upravljanje staničnim odgovorima na vanjske podražaje. Poznat pod različitim imenima kao što su apoE receptor, CD91 ili α-Makroglobulin-receptor, ključni je član obitelji receptora za lipoproteine niske gustoće (LDL).[1][3]

Otkriće proteina[uredi | uredi kôd]

LRP1 prvi je put opisan u radu J. Hertza i suradnika 1988. godine. Protein je izoliran iz jetrenih stanica homolognom pretragom sekvence LDL receptora za domenu vezanja liganda. Zbog sličnosti s LDL receptorima i mogućnosti vezanja iona kalcija nazvan je proteinom povezanim s receptorom za lipoprotein niske gustoće (LRP). Sveukupna sekvenca LRP-a sadrži 4544 aminokiseline te je najveća eksprimiranost proteina pronađena u jetri, mozgu i plućima.[4][5]

Sinteza i transport LRP1 proteina[uredi | uredi kôd]

Ekspresija počinje transkripcijom gena LRP1, smještenog na kromosomu 12, u glasničku RNA (mRNA). Zatim se mRNA prevodi u LRP-1 prekursorski protein (600 kDa) u ribosomima endoplazmatskog retikuluma (ER).[1][6] Tamo se veže na šaperon protein nazvan receptor-associated protein (RAP), koji pomaže u pravilnom savijanju proteina. Prekursorski protein se zatim transportira do Golgijevog aparata, gdje nisko pH okruženje uzrokuje disocijaciju RAP-a od LRP-1. Enzim furin cijepa prekursorski LRP-1 na specifičnoj sekvenci, što rezultira formiranjem dvije komponente: α-lanca (515 kDa) i β-lanca (85 kDa). Ovi lanci ostaju nekovalentno povezani i zajedno čine zreli LRP-1 protein koji se transportira do stanične membrane putem vezikula.[1][6]

Struktura LRP1[uredi | uredi kôd]

LRP1 protein sastoji se ukupno od 5 domena, raspoređenih 4 domene u ekstracelularnom dijelu proteina i 1 domena unutar stanice.[7]

Ekstracelularni dio naziva se α-lanca i unutar svake od 4 domene kojima je uloga vezanje izvanstaničnih liganda nalaze se ponavljajući dijelovi bogati cisteinom, epidermalni faktori rasta (EGF) i β-propelerski moduli. Uloga cisteinskih ponavljanja je vezanje liganada pogotovo apolipoproteina E (apoE) koji je uključen u metabolizam lipoproteina.[4][8][9] U prvoj domeni nalaze se 2 ponavljanja cisteinom i tu nije poznato da se vežu ligandi, u drugoj domeni je 8 ponavljanja, u trećoj 10 i u četvrtoj 11 ponavljanja cisteina. Najveći broj liganda se veže na drugu i četvrtu domenu.[8] Epidermalni faktor rasta (EGF) i β-propelerski moduli pri niskoj pH vrijednosti pomažu opuštanju liganda tako da β-propelerski modul postaje novo mjesto vezanja liganda (alternativni supstrat) čime se ligand pomiče s početnog mjesta vezanja i omogućuje se da bude otpušten.[7]

Intracelularni dio naziva se β-lanac i pod njega spada transmembranski i citoplazmatski dio proteina. Citplazmatski dio proteina sadrži dva NpxY motiva koji imaju ulogu u endocitozi i staničnoj signalizaciji. Pored jednog od NpxY motiva nalazi se i YxxL motiv čime se omogućuje brza endocitoza.[5][8][9]

Funkcionalna svojstva LRP1[uredi | uredi kôd]

LRP1 ima dvije glavne funkcije: kao receptor za odstranjivanje i poticanje endocitoze brojnih različitih liganada te kao receptor za signalizaciju. Njegova dvostruka funkcija omogućuje mu detektiranje vanjskog okruženja stanice i kontrolu intenziteta i raspona signalnih odgovora.[1][2] LRP-1 je izrazito prisutan u mnogim tipovima stanica u tijelu, uključujući hepatocite, neurone, glatke mišićne stanice (SMCs) i placentne sinciciotrofoblaste.[1][3][10]

Uloga LRP1 u različitim biološkim procesima[uredi | uredi kôd]

Metabolizam lipoproteina[uredi | uredi kôd]

LRP1 igra ključnu ulogu u metabolizmu lipida vezujući se za ApoE-sadržane lipoproteine, olakšavajući njihovu endocitozu i čišćenje. Ova interakcija je vitalna za održavanje homeostaze kolesterola, sprečavanje nakupljanja kolesterola u arterijama i regulaciju metabolizma lipoproteina.[10]

Regulacija lizosomskih enzima[uredi | uredi kôd]

LRP1 posredno regulira aktivnost enzima koji razgrađuju lipide posredujući transport sfingolipidnih aktivatorskih proteina (SAP) koji su uključeni u degradaciju sfingolipida. Suradnja s receptorima za manoza-6-fosfat doprinosi efikasnoj dostavi lizosomskih enzima, što je ključno za održavanje lizosomalnih degradativnih puteva lipida i stanično preživljavanje.[10]

Regulacija metabolizma proteinaza[uredi | uredi kôd]

LRP1 djeluje kao ključni regulator izvanstanične proteolitičke aktivnosti modulirajući razine i aktivnost serinskih proteinaza poput urokinaze tipa plazminogen aktivatora (uPA) i tkivnog tipa plazminogen aktivatora (tPA), koji aktiviraju plazminogen i bitni su za procese poput zacjeljivanja rana.[10]

Imunosni sustav[uredi | uredi kôd]

LRP1 je identificiran kao CD91 zbog svoje ekspresije na površini imunosnih stanica urođenog I stečenog imunosnog sustava. Ima ulogu za makrofage u uklanjanju apoptotičnih stanica te značajnu ulogu u funkcijama T-stanica, uključujući proliferaciju, aktivaciju, pokretljivost, adheziju i aktivaciju.[11]

Živčani sustav[uredi | uredi kôd]

U živčanom sustavu, LRP1 je uključen u različite procese. U središnjem živčanom sustavu posreduje odgovore na ozljede, regulira krvno-moždanu barijeru i utječe na upalne odgovore. U perifernom živčanom sustavu, LRP1 je bitan za regeneraciju živaca nakon ozljede, podržavajući preživljavanje i migraciju Schwannovih stanica te promičući rast neurita u neuronima.[1]

Stanični ulazak virusa i toksina[uredi | uredi kôd]

LRP1 služi kao ulazni receptor za nekoliko patogena, uključujući bakterijske toksine i neke viruse.[10]

Bolesti[uredi | uredi kôd]

Alzheimerova bolest[uredi | uredi kôd]

LRP1 je visoko izražen u različitim stanicama mozga te pomaže u održavanju homeostaze mozga i regulaciji metabolizma amiloid-β (Aβ) peptida. Studije pokazuju da je neurodegeneracija i demencija povezana s Alzheimerovom bolešću (AD) rezultat nakupljanja i agregacije Aβ u mozgu. LRP1-posredovana endocitoza ključna je za uklanjanje Aβ izravno ili putem ko-receptora/liganda i regulira signalne putove koji utječu na unos Aβ. Oštećenje ovog receptora može ometati uklanjanje Aβ, što vodi do razvoja AD-a.[12]

Tumori[uredi | uredi kôd]

LRP1 je svestrani receptor prisutan na raznim vrstama stanica, uključujući stanice raka.[13] Igra višestruku ulogu u tumorogenezi, poput:

  1. Promoviranje migracije i invazije tumorskih stanica: fuzijski gen LRP1-SNRNP25 pojačava invaziju i migraciju osteosarkomskih stanica, povećavajući tumore u kostima.
  2. Regulacija matriks metaloproteinaza (MMP)-2 i MMP-9: MMP-2 oslobađa faktore za tumorsku angiogenezu, dok MMP-9 razbija barijeru izvanstaničnog matriksa, promovirajući invaziju i metastazu.
  3. Sprečavanje apoptoze: interakcija s inzulinskim receptorom, putevima proteinske kinaze i Caspase-3.
  4. Potiče proliferaciju putem fosforilacije ERK i JNK puteva[13]

Parkinsonova bolest[uredi | uredi kôd]

Parkinsonova bolest karakterizirana je prisutnošću Lewyjevih tijela koja sadrže α-sinuklein te gubitkom melaniziranih neurona u substantiji nigri. Studije sugeriraju povezanost između agregacije α-sinukleina, neurodegeneracije i ekspresije apolipoproteina E. Povećana ekspresija LRP1, koji je receptor za ApoE, opažena je u Parkinsonovoj bolesti.[14]

Izvori[uredi | uredi kôd]

  1. ↑ a b c d e f g Lillis, Anna P.; Van Duyn, Lauren B.; Murphy-Ullrich, Joanne E.; Strickland, Dudley K. Srpanj 2008. LDL receptor-related protein 1: unique tissue-specific functions revealed by selective gene knockout studies. Physiological Reviews. 88 (3): 887–918. doi:10.1152/physrev.00033.2007. ISSN 0031-9333. PMC 2744109. PMID 18626063
  2. ↑ a b Auderset, Loic; Landowski, Lila M.; Foa, Lisa; Young, Kaylene M. 2. veljače 2016. Low Density Lipoprotein Receptor Related Proteins as Regulators of Neural Stem and Progenitor Cell Function. Stem Cells International (engleski). 2016: e2108495. doi:10.1155/2016/2108495. ISSN 1687-966X. PMC 4754494. PMID 26949399CS1 održavanje: format PMC-a (link)
  3. ↑ a b Herz, Joachim; Strickland, Dudley K. 15. rujna 2001. LRP: a multifunctional scavenger and signaling receptor. Journal of Clinical Investigation (engleski). 108 (6): 779–784. doi:10.1172/JCI13992. ISSN 0021-9738. PMC 200939. PMID 11560943CS1 održavanje: format PMC-a (link)
  4. ↑ a b Herz, J.; Hamann, U.; Rogne, S.; Myklebost, O.; Gausepohl, H.; Stanley, K. K. Prosinac 1988. Surface location and high affinity for calcium of a 500-kd liver membrane protein closely related to the LDL-receptor suggest a physiological role as lipoprotein receptor. The EMBO Journal (engleski). 7 (13): 4119–4127. doi:10.1002/j.1460-2075.1988.tb03306.x
  5. ↑ a b Past Research | Herz Lab | UT Southwestern, Dallas, Texas. labs.utsouthwestern.edu. Pristupljeno 3. lipnja 2024.
  6. ↑ a b Kuhbandner, Kristina; Herz, Joachim; Pohlkamp, Theresa. 2021. Lipoprotein receptors. Elsevier. str. 583–622. doi:10.1016/b978-0-12-824048-9.00018-3. ISBN 978-0-12-824048-9
  7. ↑ a b LILLIS, A.P.; MIKHAILENKO, I.; STRICKLAND, D.K. Kolovoz 2005. Beyond endocytosis: LRP function in cell migration, proliferation and vascular permeability. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 3 (8): 1884–1893. doi:10.1111/j.1538-7836.2005.01371.x. ISSN 1538-7836
  8. ↑ a b c Chen, Jiefang; Su, Ying; Pi, Shulan; Hu, Bo; Mao, Ling. 28. svibnja 2021. The Dual Role of Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 1 in Atherosclerosis. Frontiers in Cardiovascular Medicine (engleski)
  9. ↑ a b Potere, Nicola; Del Buono, Marco Giuseppe; Mauro, Adolfo Gabriele; Abbate, Antonio; Toldo, Stefano. 26. travnja 2019. Low Density Lipoprotein Receptor-Related Protein-1 in Cardiac Inflammation and Infarct Healing. Frontiers in Cardiovascular Medicine (engleski). 6. doi:10.3389/fcvm.2019.00051. ISSN 2297-055X
  10. ↑ a b c d e Lin, Ling; Hu, Kebin. Prosinac 2014. LRP-1: Functions, Signaling and Implications in Kidney and Other Diseases. International Journal of Molecular Sciences (engleski). 15 (12): 22887–22901. doi:10.3390/ijms151222887. ISSN 1422-0067
  11. ↑ Sizova, Olga; John, Lisa St; Ma, Qing; Molldrem, Jeffrey J. 1. siječnja 2023. Multi-faceted role of LRP1 in the immune system. Frontiers in Immunology
  12. ↑ Kanekiyo, Takahisa; Bu, Guojun. 20. svibnja 2014. The low-density lipoprotein receptor-related protein 1 and amyloid-β clearance in Alzheimer's disease. Frontiers in Aging Neuroscience (engleski). 6. doi:10.3389/fnagi.2014.00093. ISSN 1663-4365. PMC 4033011. PMID 24904407CS1 održavanje: format PMC-a (link)
  13. ↑ a b Xing, Peipei; Liao, Zhichao; Ren, Zhiwu; Zhao, Jun; Song, Fengju; Wang, Guowen; Chen, Kexin; Yang, Jilong. 6. siječnja 2016. Roles of low-density lipoprotein receptor-related protein 1 in tumors. Chinese Journal of Cancer. 35 (1): 6. doi:10.1186/s40880-015-0064-0. ISSN 1944-446X. PMC 4704379. PMID 26738504CS1 održavanje: format PMC-a (link)
  14. ↑ Wilhelmus, Micha M.M.; Bol, John G.J.M.; Van Haastert, Elise S.; Rozemuller, Annemieke J.M.; Bu, Guojun; Drukarch, Benjamin; Hoozemans, Jeroen J.M. Studeni 2011. Apolipoprotein E and LRP1 Increase Early in Parkinson's Disease Pathogenesis. The American Journal of Pathology. 179 (5): 2152–2156. doi:10.1016/j.ajpath.2011.07.021. ISSN 0002-9440. PMC 3204035. PMID 21907175CS1 održavanje: format PMC-a (link)
Dobavljeno iz "https://hr.wikipedia.org/w/index.php?title=LRP1&oldid=6963014"