Lijek protiv COVID-19

Izvor: Wikipedija
Prijeđi na navigaciju Prijeđi na pretraživanje
Animacija SARS-CoV-2 viriona
Dijagram ciklusa otkrivanja lijeka

Lijek protiv COVID-19 je predstavljen istraživanjem za razvoj terapijskog lijeka na recept koji bi ublažio ozbiljnost koronavirusne bolesti COVID-19. Na međunarodnoj razini do prosinca 2020. nekoliko stotina tvrtki za lijekove, biotehnološke tvrtke, sveučilišne istraživačke skupine i zdravstvene organizacije razvijale su preko 500 potencijalnih terapija za bolest COVID-19 u različitim fazama pretkliničkih ili kliničkih istraživanja.[1][2][3]

Međunarodna platforma za registraciju kliničkih ispitivanja SZO-a zabilježila je 536 kliničkih studija za razvoj terapija za post-infekcije COVID-19,[4][5] s brojnim utvrđenim antivirusnim spojevima za liječenje drugih infekcija u okviru kliničkih istraživanja koja se trebaju zamijeniti.[6][7][8][9][10]

U ožujku, SZO je pokrenuo "Ispitivanje o soliditetu" u 10 zemalja, upisujući tisuće ljudi zaraženih COVID-19 kako bi procijenili učinke liječenja četiri postojeća antivirusna spoja s najviše obećanja o učinkovitosti.[11] U travnju 2020. uspostavljen je dinamičan, sustavni pregled kako bi se pratio napredak registriranih kliničkih ispitivanja za cjepivo protiv COVID-19 i terapeutskih lijekova.

Razvoj cjepiva i lijekova proces je u više faza, koji obično zahtijeva više od pet godina da bi se osigurala sigurnost i učinkovitost novog spoja. U veljači 2020. godine, SZO je rekao da ne očekuje da će cjepivo protiv SARS-CoV-2 - uzročnika virusa COVID-19 - postati dostupno za manje od 18 mjeseci i konzervativne procjene vremena potrebnog za dokazivanje sigurnost. Međutim, oko šest kandidata cjepiva je odobreno za korištenje u hitnim slučajevima.

Od prosinca 2020. mnogobrojni lijekovi, uključujući favipiravir, remdesivir i lopinavir koji su korišteni u međunarodnom ispitivanju solidarnosti, bili su u posljednjoj fazi testiranja na ljudima - klinička ispitivanja faze III-IV - dok u je studenom 17 kandidata za cjepivo ušlo u drugu i treću fazu ljudske sigurnosti, doziranja i ocjene učinkovitosti, faza II-III.[1][12]

Postupak[uredi | uredi kôd]

Razvoj lijeka je postupak predstavljanja novog cjepiva za zarazne bolesti ili terapijskog lijeka na tržište nakon što se olovni spoj identificira postupkom otkrivanja lijeka. Uključuje laboratorijska istraživanja mikroorganizama i životinja, podnošenje zahtjeva za regulatornim statusom, na primjer putem FDA-e, za ispitivanje novog lijeka za pokretanje kliničkih ispitivanja na ljudima, a može uključivati i korak dobivanja regulatornog odobrenja s novom primjenom lijeka za stavljanje lijeka na tržište.[13][14] Čitav postupak - od koncepta preko pretkliničkih ispitivanja u laboratoriju do razvoja kliničkih ispitivanja, uključujući ispitivanja faze I – III - do odobrenih cjepiva ili lijekova obično traje više od deset godina.[13][14]

Razvoj[uredi | uredi kôd]

Pretklinička ispitivanja i faza I-II[uredi | uredi kôd]

Pokusi prve faze ispituju prvenstveno sigurnost i preliminarno doziranje kod nekoliko desetaka zdravih ispitanika, dok ispitivanja faze II - nakon uspjeha u fazi I - procjenjuju terapijsku učinkovitost protiv bolesti COVID-19 pri rastućim razinama doze (djelotvornost na temelju biomarkera), istodobno usko procjenu mogućih štetnih učinaka terapije kandidata (ili kombinirane terapije), obično kod stotine ljudi.[15] Uobičajeni dizajn ispitivanja za faze II studija mogućih lijekova COVID-19 randomiziran je, kontroliran placebom, zaslijepljen i provodi se na više mjesta, istodobno određujući preciznije, učinkovitije doze i nadzirući neželjene učinke.[15]

Stopa uspjeha ispitivanja faze II za prelazak u fazu III (za sve bolesti) iznosi oko 31%, a posebno za zarazne bolesti oko 43%. Ovisno o njegovom trajanju (duže skuplje) - obično u razdoblju od nekoliko mjeseci do dvije godine[15] - ispitivanje faze II prosječne duljine košta 57 milijuna američkih dolara (2013. dolara, uključujući pretkliničke troškove i troškove faze I). Uspješno završeno ispitivanje faze II ne pouzdano predviđa da će lijek kandidat biti uspješan u istraživanju faze III.

Faza II-III[uredi | uredi kôd]

Pokusi faze III za COVID-19 uključuju stotine do tisuće hospitaliziranih sudionika i ispituju učinkovitost liječenja kako bi se smanjili učinci bolesti, uz istovremeno praćenje neželjenih učinaka u optimalnoj dozi, kao u multinacionalnim pokusima Solidarnost i Otkriće.

13. listopada 2020., ispitivanje faze II-III na liječenju kandidatima korištenjem tehnologije monoklonskih antitijela koju su razvili AbCellera Biologics i Eli Lilly, bamlanivimab (LY-CoV555), zaustavljeno je zbog sigurnosnih razloga.[16][17][18]

26. listopada 2020. Eli Lilly objavio je da je kliničko ispitivanje ACTIV-3 Nacionalnog instituta za zdravstvo (NIH) koje je ocjenjivalo njegovo monoklonsko antitijelo, bamlanivimab (LYCoV555), utvrdilo da bamlanivimab nije učinkovit u liječenju ljudi hospitaliziranih s COVID-19.[19] Ostale studije, uključujući ispitivanje NIH ACTIV-2 i vlastito ispitivanje BLAZE-1, nastavit će procjenjivanje bamlanivimaba.[19]

Prema izvoru koji izvještava o ranim fazama kliničkih ispitivanja potencijalnih terapija post-infekcije COVID-19, bilo je u tijeku ili je planirano započeti do listopada 2020. godine preko 230 ispitivanja faze II.

Hitna uporaba[uredi | uredi kôd]

7. listopada 2020., Eli Lilly podnijeli su američkoj Upravi za hranu i lijekove (FDA) zahtjev za odobrenje za hitnu uporabu (FDA) za monoterapiju LY-CoV555 kod osoba s višim rizikom kojima je dijagnosticirana blaga do umjerena COVID-19.[20] Bamlanivimab (LY-CoV555) je neutralizirajuće monoklonsko antitijelo IgG1 (mAb) usmjereno protiv proteina klasja SARS-CoV-2.[20] Testira se u ispitivanjima BLAZE-1, BLAZE-2 i ACTIV-3.[20]

Američka uprava za hranu i lijekove izdala je 9. studenoga 2020. odobrenje za hitnu upotrebu za ispitivanu terapiju monoklonskim antitijelima bamlanivimabom za liječenje blagog do umjerenog COVID-19.[21] Bamlanivimab je odobren za osobe s pozitivnim rezultatima izravnog testiranja na SARS-CoV-2 koji imaju dvanaest godina i više i teže najmanje 40 kilograma i kojima prijeti opasnost od prelaska u teški COVID-19 ili hospitalizacije .[21] To uključuje one koji imaju 65 ili više godina ili koji imaju određena kronična zdravstvena stanja.[21]

Lijekovi protiv COVID-19[uredi | uredi kôd]

Klorokin i hidroksiklorokin[uredi | uredi kôd]

Klorokin tableta

Klorokin je lijek protiv malarije koji se koristi i protiv nekih autoimunih bolesti. Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) objavila je 18. ožujka da će klorokin i s njim povezani hidroksiklorokin biti među četiri lijeka koja su proučavana u sklopu multinacionalnog kliničkog ispitivanja Solidarnost.[22]

Američki predsjednik Donald Trump potaknuo je 19. ožujka uporabu klorokina i hidroksiklorokin tijekom nacionalne tiskovne konferencije. Te su potpore dovele do masovnog povećanja javne potražnje za lijekove u Sjedinjenim Državama.[23] Guverner New Yorka Andrew Cuomo najavio je da će ispitivanja klorokina i hidroksiklorokin-a u državi New York započeti 24. ožujka.[24] Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) odobrila je 28. ožujka uporabu hidroksiklorokin sulfata i klorokin fosfata prema odobrenju za hitne slučajeve (EUA), koje je kasnije ukinuto zbog rizika od srčanih neželjenih događaja.[25][26] Lijek je odobren prema EUA kao eksperimentalni tretman za hitnu upotrebu kod hospitaliziranih pacijenata.[26][27][25]

9. travnja, Nacionalni zavodi za zdravlje započeli su prvo kliničko ispitivanje kako bi se procijenilo je li hidroksiklorokin siguran i učinkovit za liječenje COVID-19.[28][29] Studija veterana objavila je rezultate 21. travnja sugerirajući da su pacijenti hospitalizirani COVID-19 liječeni hidroksiklorokinom vjerojatnije umrli od onih koji uopće nisu bili liječeni, nakon korekcije kliničkih karakteristika.[30][31]

FDA je 24. travnja upozorila da se lijek ne upotrebljava izvan bolnice ili kliničkog ispitivanja nakon pregleda izvještaja o štetnim učincima, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i u nekim slučajevima smrt.[32] Prema ABX Vodiču za COVID-19 Johnsa Hopkinsa, "Hidroksiklorokin može uzrokovati produljeni QT interval, a oprez treba biti kod kritično bolesnih bolesnika s COVID-19 koji mogu imati srčanu disfunkciju ili ako se kombiniraju s drugim lijekovima koji uzrokuju produljenje QT intervala".[33] Također se preporučao oprez u odnosu na kombinaciju klorokin i hidroksiklorokin s tretmanima koji bi mogli inhibirati enzim CYP3A4 (pomoću kojih se ti lijekovi metaboliziraju). Kao takva, kombinacija bi mogla neizravno rezultirati višom razinom klorokina i hidroksiklorokin u plazmi, a time i povećati rizik za značajno produljenje QT intervala. Inhibitori CYP3A4 uključuju azitromicin, ritonavir i lopinavir.[34]

5. lipnja prekinuta je upotreba hidroksiklorokinina u UK RECOVERY, jer je privremena analiza od 1.542 tretmana pokazala da ne donosi korist za smrtnost ljudima hospitaliziranim s teškom infekcijom COVID-19 tijekom 28 dana promatranja.

Dana 15. lipnja FDA je opozvala odobrenje za hitnu uporabu hidroksiklorokina i klorokina, navodeći da, iako se evaluacija oba ova lijeka u kliničkim ispitivanjima nastavlja, FDA (nakon međuresornih konzultacija s Biomedicinskim tijelom za napredna istraživanja i razvoj (BARDA)) zaključila je da, temeljeno na novim informacijama i ostalim raspravljenim informacijama "... više nije razumno vjerovati da oralne formulacije hidroksiklorokin (HCQ) i klorokin (CQ) mogu biti učinkovite u liječenju COVID-19, niti je razumno vjerovati da poznate i potencijalne koristi ovih proizvoda premašuju njihove poznate i potencijalne rizike ".[35][36][37][38]

23. srpnja objavljeni su rezultati multicentričnog, randomiziranog, otvorenog, kontroliranog ispitivanja s tri skupine na 667 sudionika u Brazilu koji nisu pronašli nikakvu korist od upotrebe hidroksiklorokin-a, samostalno ili s azitromicinom, za liječenje blagog do umjerenog COVID- 19.[39] U srpnju je američki predsjednik Donald Trump još jednom promovirao upotrebu lijeka suprotstavljajući se različitim službenicima javnog zdravstva, uključujući ravnatelja Nacionalnog instituta za alergije i zarazne bolesti dr. Anthony Faucija.[40]

U studenom 2020., kliničko ispitivanje američkog Nacionalnog instituta za zdravlje koje je ocjenjivalo sigurnost i učinkovitost hidroksiklorokin za liječenje odraslih s COVID-19 službeno je zaključilo da lijek ne pruža kliničku korist hospitaliziranim pacijentima.[41][42]

Neslaganje[uredi | uredi kôd]

Zbog zabrinutosti zbog sigurnosti i dokaza o srčanim aritmijama koje dovode do veće stope smrtnosti, WHO je u svibnju 2020.[43][44][45] suspendirao hidroksiklorokinov dio multinacionalnog ispitivanja Solidarnosti.[43] SZO je u ispitivanje Solidarnost upisao 3.500 pacijenata iz 17 zemalja. Istraživanje oko ove suspenzije, koje je osigurala tvrtka nazvana Surgisphere sa sjedištem u Chicagu, došlo je u pitanje zbog pogrešaka u osnovnom skupu podataka.[46][47][48] Autori studije kasnije su ispravili pogreške u podacima, ali u početku su ostali čvrsti u svojim zaključcima.[46] Potom je povlačenje studije troje njezinih autora objavilo The Lancet 4. lipnja 2020.[49] Autori su naveli da je njihov razlog povlačenja bio taj što Surgisphere nije uspio surađivati s neovisnim pregledom podataka korištenih za istraživanje ne dopuštajući da se takav pregled održi.[50][51]

WHO je odlučio nastaviti ispitivanje 3. lipnja, nakon što je razmotrio sigurnosne probleme koji su postavljeni. Govoreći na tiskovnom brifingu, generalni direktor SZO-a Tedros Adhanom Ghebreyesus izjavio je da je odbor pregledao dostupne podatke o smrtnosti i da nije našao "nijedan razlog za modificiranje suđenja".[52][53]

WHO je 4. srpnja prekinuo pokus s hidroksiklorokinom na temelju dokaza predstavljenih na srpanjskom summitu WHO-a o istraživanju i inovacijama COVID-19. SZO je navela da "privremeni rezultati ne pružaju čvrste dokaze o povećanoj smrtnosti prekinut je kad privremeni rezultati nisu pronašli značajno smanjenje smrtnosti kod hospitaliziranih pacijenata.[54]

Deksametazon[uredi | uredi kôd]

Deksametazon

Deksametazon je kortikosteroidni lijek koji se koristi za više stanja, kao što su reumatski problemi, kožne bolesti, astma i kronična opstruktivna bolest pluća.[55] Višecentrično, randomizirano kontrolirano ispitivanje deksametazona u liječenju sindroma akutnog respiratornog distresa (ARDS), objavljeno u veljači 2020., pokazalo je smanjenu potrebu za mehaničkom ventilacijom i smrtnošću.[56]

Dana 16. lipnja, suđenje Oporavak Sveučilišta u Oxfordu objavilo je priopćenje za javnost u kojem se objavljuju preliminarni rezultati da bi lijek mogao smanjiti smrtnost za oko trećinu sudionika na ventilatorima i za oko petinu sudionika na kisiku; nije koristilo pacijentima kojima nije bila potrebna respiratorna podrška. Istraživači su procijenili da je liječenje 8 pacijenata na ventilatorima s deksametazonom spasilo jedan život,[57] a liječenje 25 pacijenata s kisikom jedan život. Nekoliko stručnjaka zahtijevalo je da se cjeloviti skup podataka brzo objavi kako bi se omogućila šira analiza rezultata.[58][59] Preprint je objavljen 22. lipnja,[60] a recenzirani članak pojavio se 17. srpnja.[61]

Na temelju tih preliminarnih rezultata, američki Nacionalni institut za zdravstvo (NIH) preporučio je liječenje deksametazonom za pacijente s COVID-19 koji su mehanički ventilirani ili kojima je potreban dodatni kisik, ali nisu mehanički ventilirani.[62] NIH preporučuje da se deksametazon ne upotrebljava u bolesnika s COVID-19 koji ne trebaju dodatni kisik. U srpnju 2020. Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) izjavila je da su u postupku ažuriranja smjernica za liječenje tako da uključuju deksametazon ili druge steroide.[63]

U srpnju 2020. Europska agencija za lijekove (EMA) započela je s pregledom rezultata iz skupine ispitivanja RECOVERY koja je uključivala uporabu deksametazona u liječenju bolesnika s COVID-19 primljenih u bolnicu radi davanja mišljenja o rezultatima. Posebno se usredotočio na potencijalnu uporabu lijeka za liječenje odraslih osoba s COVID-19.[64]

U rujnu 2020. SZO je objavio ažurirane smjernice za upotrebu kortikosteroida za COVID-19.[65] SZO preporučuje sistemske kortikosteroide, a ne nikakve sistemske kortikosteroide za liječenje ljudi s teškim i kritičnim COVID-19 (snažna preporuka, temeljena na dokazima umjerene sigurnosti).[65] SZO predlaže da se kortikosteroidi ne koriste u liječenju osoba s ne-teškim COVID-19 (uvjetna preporuka, na temelju dokaza male sigurnosti).[65]

U rujnu 2020. Europska agencija za lijekove (EMA) odobrila je upotrebu deksametazona kod odraslih i adolescenata (u dobi od dvanaest godina i težini najmanje 40 kg) kojima je potrebna dodatna terapija kisikom.[66] Deksametazon se može uzimati oralno ili se daje kao injekcija ili infuzija (kapanje) u venu.[66]

Favipiravir[uredi | uredi kôd]

Kineska klinička ispitivanja u Wuhanu i Shenzhenu tvrdila su da pokazuju da je favipiravir "očito učinkovit".[67] Od 35 pacijenata u Shenzhenu test je bio negativan u srednjem trajanju od 4 dana, dok je duljina bolesti bila 45 dana u 45 pacijenata koji ga nisu primili.[68] U studiji provedenoj u Wuhanu na 240 bolesnika s upalom pluća polovica je dobila favipiravir, a polovica umifenovir. Znanstvenici su otkrili da su se pacijenti brže oporavljali od kašlja i vrućice kada su liječeni favipiravirom, ali da nije došlo do promjene broja pacijenata u svakoj skupini koji su prešli u poodmakle faze bolesti koje zahtijevaju liječenje ventilatorom.[69]

22. ožujka 2020. Italija je odobrila lijek za eksperimentalnu uporabu protiv COVID-19 i započela provođenje ispitivanja u tri regije koje su najviše pogođene bolešću.[70] Talijanska farmaceutska agencija podsjetila je javnost da su postojeći dokazi u prilog lijeku oskudni i preliminarni.[71]

30. svibnja 2020. rusko Ministarstvo zdravlja odobrilo je generičku verziju favipiravira pod nazivom Avifavir, koja se pokazala vrlo učinkovitom u prvoj fazi kliničkih ispitivanja.[72][73][74]

U lipnju 2020. Indija je odobrila uporabu generičke verzije favipravira nazvane FabiFlu, koju je razvio Glenmark Pharmaceuticals, u liječenju blagih do umjerenih slučajeva COVID-19.[75]

Remdesivir[uredi | uredi kôd]

Analog nukleotida, remdesivir je kandidat za antivirusni lijek izvorno razvijen za liječenje bolesti virusa ebole.[76] To je specifično adenozin analog koji se ubacuje u virusne RNA lance, uzrokujući prerano pucanje lanaca.[77] Proučavan je kao mogući tretman nakon infekcije COVID-19. U svibnju 2020. održano je devet ispitivanja faze III na remdesiviru u nekoliko zemalja.[1] U studenom 2020. Svjetska zdravstvena organizacija ažurirala je svoje smjernice o terapiji za COVID-19 tako da uključuje uvjetnu preporuku protiv upotrebe remdesivira, potaknutu rezultatima ispitivanja solidarnosti SZO.[78][79]

Casirivimab/imdevimab[uredi | uredi kôd]

21. studenoga 2020., Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) izdala je odobrenje za hitnu uporabu (EUA) za casirivimab i imdevimab koji se daju zajedno za liječenje blagog do umjerenog COVID-19 kod ljudi starijih od 12 godina i starijih s težinom od najmanje 40 kilograma (88 lb) s pozitivnim rezultatima izravnog testiranja na SARS-CoV-2 i kod kojih postoji visok rizik od prelaska u teški COVID-19.[80] To uključuje one koji imaju 65 ili više godina ili koji imaju određena kronična zdravstvena stanja.[80]

Vidi još[uredi | uredi kôd]

Izvori[uredi | uredi kôd]

  1. 1,0 1,1 1,2 COVID-19 treatment tracker (Choose treatments tab, apply filters to view select data). Milken Institute. 2. lipnja 2020. Pristupljeno 3. lipnja 2020.. Sažetak
  2. Biopharma products in development for COVID-19. BioWorld. 29. travnja 2020. Pristupljeno 7. svibnja 2020.
  3. Mullard A. Travanj 2020. Flooded by the torrent: the COVID-19 drug pipeline. Lancet. 395 (10232): 1245–1246. doi:10.1016/S0140-6736(20)30894-1. PMC 7162641. PMID 32305088
  4. COVID-19 Clinical Research Coalition. Travanj 2020. Global coalition to accelerate COVID-19 clinical research in resource-limited settings. Lancet. 395 (10233): 1322–1325. doi:10.1016/s0140-6736(20)30798-4. PMID 32247324
  5. Maguire, Brittany J.; Guérin, Philippe J. 2. travnja 2020. A living systematic review protocol for COVID-19 clinical trial registrations. Wellcome Open Research. 5: 60. doi:10.12688/wellcomeopenres.15821.1. ISSN 2398-502X. PMC 7141164. PMID 32292826
  6. Dhama K, Sharun K, Tiwari R, Dadar M, Malik YS, Singh KP, Chaicumpa W. Ožujak 2020. COVID-19, an emerging coronavirus infection: advances and prospects in designing and developing vaccines, immunotherapeutics, and therapeutics. Human Vaccines & Immunotherapeutics: 1–7. doi:10.1080/21645515.2020.1735227. PMC 7103671. PMID 32186952
  7. Li G, De Clercq E. Ožujak 2020. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nature Reviews. Drug Discovery. 19 (3): 149–150. doi:10.1038/d41573-020-00016-0. PMID 32127666
  8. Li G, De Clercq E. Ožujak 2020. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nature Reviews. Drug Discovery. 19 (3): 149–150. doi:10.1038/d41573-020-00016-0. PMID 32127666
  9. Dong L, Hu S, Gao J. 29. veljače 2020. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug Discoveries & Therapeutics. 14 (1): 58–60. doi:10.5582/ddt.2020.01012. PMID 32147628
  10. Harrison C. Veljača 2020. Coronavirus puts drug repurposing on the fast track. Nature Biotechnology. 38 (4): 379–381. doi:10.1038/d41587-020-00003-1. PMID 32205870
  11. Cheng MP, Lee TC, Tan DH, Murthy S. 26. ožujka 2020. Generating randomized trial evidence to optimize treatment in the COVID-19 pandemic (PDF). Canadian Medical Association Journal. 192 (15): E405–E407. doi:10.1503/cmaj.200438. ISSN 0820-3946. PMC 7162442. PMID 32336678. Pristupljeno 27. ožujka 2020.
  12. COVID-19 vaccine development pipeline (Refresh URL to update). Vaccine Centre, London School of Hygiene and Tropical Medicine. 28. srpnja 2020. Pristupljeno 3. kolovoza 2020.
  13. 13,0 13,1 Strovel J, Sittampalam S, Coussens NP, Hughes M, Inglese J, Kurtz A, Andalibi A, Patton L, Austin C, Baltezor M, Beckloff M. 1. srpnja 2016. Early Drug Discovery and Development Guidelines: For Academic Researchers, Collaborators, and Start-up Companies. Assay Guidance Manual. Eli Lilly & Company and the National Center for Advancing Translational Sciences. PMID 22553881
  14. 14,0 14,1 Taylor D. 2015. The Pharmaceutical Industry and the Future of Drug Development. Issues in Environmental Science and Technology. Royal Society of Chemistry: 1–33. doi:10.1039/9781782622345-00001. ISBN 978-1-78262-189-8
  15. 15,0 15,1 15,2 The drug development process: Clinical research. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 4. siječnja 2018. Pristupljeno 28. travnja 2020.
  16. Riley Griffin. 13. listopada 2020. Eli Lilly Covid Antibody Trial Paused Due to Safety Concerns. Bloomberg. Pristupljeno 13. listopada 2020.
  17. Wu, Katherine J; Thomas, Katie. 13. listopada 2020. Eli Lilly's Antibody Trial Is Paused Over Potential Safety Concern. The New York Times. Pristupljeno 26. listopada 2020.
  18. Lilly Statement on the NIAID Decision to Pause Enrollment in ACTIV-3 Clinical Trial. Eli Lilly and Company. 14. listopada 2020. Pristupljeno 26. listopada 2020.
  19. 19,0 19,1 (26 October 2020). Lilly Statement Regarding NIH's ACTIV-3 Clinical Trial. Tiskovno izdanje.
  20. 20,0 20,1 20,2 Lilly provides comprehensive update on progress of SARS-CoV-2 neutralizing antibody programs. Eli Lilly and Company. 7. listopada 2020. Pristupljeno 26. listopada 2020.
  21. 21,0 21,1 21,2 (9 November 2020). Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal Antibody for Treatment of COVID-19. Tiskovno izdanje. Ovaj članak sadrži tekst iz ovog izvora, koji je u javnom vlasništvu.
  22. Devlin H, Sample I. 19. ožujka 2020. What are the prospects for a COVID-19 treatment?. The Guardian
  23. Liu M, Caputi TL, Dredze M, Kesselheim AS, Ayers JW. Travanj 2020. Internet Searches for Unproven COVID-19 Therapies in the United States. JAMA Internal Medicine. 180 (8): 1116–1118. doi:10.1001/jamainternmed.2020.1764. PMC 7191468. PMID 32347895
  24. NY COVID-19 cases surge; Javits Center to house temporary hospitals. Fox 5. 23. ožujka 2020.
  25. 25,0 25,1 U.S. Food and Drug Administration (FDA) (30 March 2020). Coronavirus (COVID-19) Update: Daily Roundup March 30, 2020. Tiskovno izdanje.
  26. 26,0 26,1 Chloroquine phosphate and hydroxychloroquine sulfate for treatment of COVID-19 Emergency Use Authorization (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 28. ožujka 2020. Pristupljeno 14. lipnja 2020. Ovaj članak sadrži tekst iz ovog izvora, koji je u javnom vlasništvu.
  27. Fact Sheet for Patients and Parent/Caregivers Emergency Use Authorization (EUA) of Chloroquine Phosphate for Treatment of COVID-19 in Certain Hospitalized Patients (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA)
  28. Gross SJ. 9. travnja 2020. As CDC drops guidance on chloroquine as COVID-19 therapy, doctors ask for research. Miami Herald
  29. Outcomes Related to COVID-19 Treated With Hydroxychloroquine Among In-patients With Symptomatic Disease (ORCHID). ClinicalTrials.gov. Pristupljeno 10. rujna 2020.
  30. Rowland C. Anti-malarial drug Trump touted is linked to higher rates of death in VA coronavirus patients, study says. The Washington Post. Pristupljeno 22. travnja 2020.
  31. Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, Cummings T, Hardin JW, Sutton SS, Ambati J. 21. travnja 2020. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with Covid-19. MedRxiv. doi:10.1101/2020.04.16.20065920. PMC 7276049. PMID 32511622. Sažetak
  32. FDA cautions against use of hydroxychloroquine or chloroquine for COVID-19 outside of the hospital setting or a clinical trial due to risk of heart rhythm problems. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 24. travnja 2020. Pristupljeno 1. svibnja 2020.
  33. see under Treatment section of Coronavirus COVID‑19 (SARS-CoV-2); Johns Hopkins ABX Guide (Retrieved 18 April 2020)
  34. Wu CI, Postema PG, Arbelo E, Behr ER, Bezzina CR, Napolitano C, Robyns T, Probst V, Schulze-Bahr E, Remme CA, Wilde AA. Ožujak 2020. SARS-CoV-2, COVID-19, and inherited arrhythmia syndromes. Heart Rhythm. 17 (9): 1456–1462. doi:10.1016/j.hrthm.2020.03.024. PMC 7156157. PMID 32244059
  35. (15 June 2020). Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Revokes Emergency Use Authorization for Chloroquine and Hydroxychloroquine. Tiskovno izdanje.
  36. EUA Archive. U.S. Food and Drug Administration (FDA). 15. lipnja 2020. Pristupljeno 15. lipnja 2020.. On June 15, 2020, based on FDA's continued review of the scientific evidence available for hydroxychloroquine sulfate (HCQ) and chloroquine phosphate (CQ) to treat COVID-19, FDA has determined that the statutory criteria for EUA as outlined in Section 564(c)(2) of the Food, Drug, and Cosmetic Act are no longer met. Specifically, FDA has determined that CQ and HCQ are unlikely to be effective in treating COVID-19 for the authorized uses in the EUA. Additionally, in light of ongoing serious cardiac adverse events and other serious side effects, the known and potential benefits of CQ and HCQ no longer outweigh the known and potential risks for the authorized use. This warrants revocation of the EUA for HCQ and CQ for the treatment of COVID-19. Ovaj članak sadrži tekst iz ovog izvora, koji je u javnom vlasništvu.
  37. HCQ and CQ revocation letter (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 15. lipnja 2020. Pristupljeno 15. lipnja 2020. Ovaj članak sadrži tekst iz ovog izvora, koji je u javnom vlasništvu.
  38. Frequently Asked Questions on the Revocation of the Emergency Use Authorization for Hydroxychloroquine Sulfate and Chloroquine Phosphate (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 15. lipnja 2020. Pristupljeno 15. lipnja 2020.
  39. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LC, Veiga VC, Avezum A, Damiani LP, Marcadenti A, Kawano-Dourado L, Lisboa T, Junqueira DL, de Barros e Silva GM, Tramujas L, Abreu-Silva EO, Laranjeira LN, Soares AT, Echenique LS, Pereira AJ, Freitas FG, Gebara OC, Dantas VC, Furtado RH, Milan EP, Golin NA, Cardoso FF, Maia IS, Hoffmann Filho CR, Kormann AP, Amazonas RB, Bocchi de Oliveira MF, Serpa-Neto A, Falavigna M, Lopes RD, Machado FR, Berwanger O. Srpanj 2020. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. New England Journal of Medicine. 383 (21): 2041–2052. doi:10.1056/nejmoa2019014. PMC 7397242. PMID 32706953
  40. Coronavirus: Hydroxychloroquine ineffective says Fauci. BBC. 29. srpnja 2020. Pristupljeno 30. srpnja 2020.
  41. (9 November 2020). Hydroxychloroquine does not benefit adults hospitalized with COVID-19. Tiskovno izdanje. Ovaj članak sadrži tekst iz ovog izvora, koji je u javnom vlasništvu.
  42. Self WH, Semler MW, Leither LM, Casey JD, Angus DC, Brower RG, Chang SY, Collins SP, Eppensteiner JC, Filbin MR, Files DC, Gibbs KW, Ginde AA, Gong MN, Harrell FE, Hayden DL, Hough CL, Johnson NJ, Khan A, Lindsell CJ, Matthay MA, Moss M, Park PK, Rice TW, Robinson BR, Schoenfeld DA, Shapiro NI, Steingrub JS, Ulysse CA, Weissman A, Yealy DM, Thompson BT, Brown SM. Studeni 2020. Effect of Hydroxychloroquine on Clinical Status at 14 Days in Hospitalized Patients With COVID-19. JAMA. 324 (21): 2165–2176. doi:10.1001/jama.2020.22240. PMC 7653542. PMID 33165621
  43. 43,0 43,1 WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 – 25 May 2020. World Health Organization. 25. svibnja 2020. Pristupljeno 27. svibnja 2020.
  44. Cheng, Maria; Keaten, Jamey. 25. svibnja 2020. WHO pauses hydroxychloroquine coronavirus trial over safety concerns. Global News. The Associated Press. Pristupljeno 27. svibnja 2020.
  45. Coronavirus: WHO halts trials of hydroxychloroquine over safety fears. BBC News Online. 25. svibnja 2020. Pristupljeno 4. lipnja 2020.
  46. 46,0 46,1 Herper M, Joseph A. 2. lipnja 2020. Top medical journals raise concerns about data in two studies related to Covid-19. Stat. Pristupljeno 4. lipnja 2020.
  47. Servick K. 2. lipnja 2020. A mysterious company's coronavirus papers in top medical journals may be unraveling. Science. doi:10.1126/science.abd1337
  48. Melissa Davey. 28. svibnja 2020. Questions raised over hydroxychloroquine study which caused WHO to halt trials for Covid-19. The Guardian. Pristupljeno 4. lipnja 2020.
  49. Mehra MR, Ruschitzka F, Patel AN. Lipanj 2020. Retraction—Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet. 395 (10240): 1820. doi:10.1016/S0140-6736(20)31324-6. PMC 7274621. PMID 32511943
  50. Coronavirus: Influential study on hydroxychloroquine withdrawn. BBC News Online. 5. lipnja 2020. Pristupljeno 5. lipnja 2020.
  51. Boseley S, Davey M. 4. lipnja 2020. Covid-19: Lancet retracts paper that halted hydroxychloroquine trials. The Guardian. Pristupljeno 4. lipnja 2020.
  52. Andrew Joseph. 3. lipnja 2020. WHO resumes hydroxychloroquine study for Covid-19, after reviewing safety concerns. Stat. Pristupljeno 4. lipnja 2020.
  53. Shaun Lintern. 3. lipnja 2020. Coronavirus: WHO re-starts hydroxychloroquine trials amid controversy over published research. The Independent. Pristupljeno 4. lipnja 2020.
  54. https://www.who.int/news/item/04-07-2020-who-discontinues-hydroxychloroquine-and-lopinavir-ritonavir-treatment-arms-for-covid-19
  55. Dexamethasone. The American Society of Health-System Pharmacists. Inačica izvorne stranice arhivirana 31. kolovoza 2017. Pristupljeno 29. srpnja 2015.
  56. Villar J, Ferrando C, Martínez D, Ambrós A, Muñoz T, Soler JA, Aguilar G, Alba F, González-Higueras E, Conesa LA, Martín-Rodríguez C, Díaz-Domínguez FJ, Serna-Grande P, Rivas R, Ferreres J, Belda J, Capilla L, Tallet A, Añón JM, Fernández RL, González-Martín JM. Ožujak 2020. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. The Lancet. Respiratory Medicine. 8 (3): 267–276. doi:10.1016/s2213-2600(19)30417-5. PMID 32043986. Early administration of dexamethasone could reduce duration of mechanical ventilation and overall mortality in patients with established moderate-to-severe ARDS.
  57. Dexamethasone reduces death in hospitalised patients with severe respiratory complications of COVID-19. University of Oxford. 16. lipnja 2020. Pristupljeno 16. lipnja 2020.
  58. Steroid drug hailed as 'breakthrough' for seriously ill COVID-19 patients. Reuters. 17. lipnja 2020. Pristupljeno 18. lipnja 2020.
  59. Ducharme J. A Low-Cost Steroid Shows Promise for Treating COVID-19. But Take the News With a Grain of Salt. Time. Pristupljeno 18. lipnja 2020.
  60. Horby P, Lim WS, Emberson J, Mafham M, Bell J, Linsell L, Staplin N, Brightling C, Ustianowski A, Elmahi E, Prudon B, Green C, Felton T, Chadwick D, Rege K, Fegan C, Chappell LC, Faust SN, Jaki T, Jeffery K, Montgomery A, Rowan K, Juszczak E, Baillie JK, Haynes R, Landray MJ. 22. lipnja 2020. Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary Report. doi:10.1101/2020.06.22.20137273. S2CID 219965377 journal zahtijeva |journal= (pomoć)
  61. The RECOVERY Collaborative Group. 17. srpnja 2020. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report. New England Journal of Medicine. doi:10.1056/NEJMoa2021436. PMC 7383595. PMID 32678530
  62. Corticosteroids (Including Dexamethasone). COVID-19 Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Pristupljeno 12. srpnja 2020.
  63. Q&A: Dexamethasone and COVID-19. World Health Organization (WHO). Pristupljeno 12. srpnja 2020.
  64. (24 July 2020). EMA starts review of dexamethasone for treating adults with COVID-19 requiring respiratory support. Tiskovno izdanje. Text was copied from this source which is © European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  65. 65,0 65,1 65,2 World Health Organization. 2020. Corticosteroids for COVID-19: living guidance, 2 September 2020 (Report). World Health Organization. hdl:10665/334125. WHO/2019-nCoV/Corticosteroids/2020.1. Sažetak
  66. 66,0 66,1 (18 September 2020). EMA endorses use of dexamethasone in COVID-19 patients on oxygen or mechanical ventilation. Tiskovno izdanje. Text was copied from this source which is © European Medicines Agency. Reproduction is authorized provided the source is acknowledged.
  67. Japanese flu drug 'clearly effective' in treating coronavirus, says China. 18. ožujka 2020.
  68. Coronavirus: Japanese anti-viral drug effective in treating patients, Chinese official says. The Independent
  69. Which Covid-19 drugs work best?. MIT Technology Review
  70. Coronavirus, il Veneto sperimenta l'antivirale giapponese Favipiravir. Ma l'Aifa: "Ci sono scarse evidenze scientifiche su efficacia". Il Fatto Quotidiano (talijanski). 22. ožujka 2020. Pristupljeno 23. ožujka 2020.
  71. AIFA precisa, uso favipiravir per COVID-19 non autorizzato in Europa e USA, scarse evidenze scientifiche sull'efficacia. aifa.gov.it (talijanski). Pristupljeno 23. ožujka 2020.
  72. Russian Ministry of Health approves the first COVID-19 drug Avifavir produced by JV of RDIF and ChemRar. RDIF. 30. svibnja 2020. Pristupljeno 31. svibnja 2020.
  73. Russian Health Ministry approves anti-coronavirus drug Avifavir. BNN Bloomberg. 31. svibnja 2020. Pristupljeno 31. svibnja 2020.
  74. Russia plans coronavirus vaccine clinical trials in two weeks. Reuters. 30. svibnja 2020. Pristupljeno 31. svibnja 2020.
  75. Glenmark's FabiFlu approved for coronavirus treatment in India, costs Rs 103 per tablet. India Today (engleski). 20. lipnja 2020. Pristupljeno 30. lipnja 2020.
  76. Warren TK, Jordan R, Lo MK, Ray AS, Mackman RL, Soloveva V, Siegel D, Perron M, Bannister R, Hui HC, Larson N, Strickley R, Wells J, Stuthman KS, Van Tongeren SA, Garza NL, Donnelly G, Shurtleff AC, Retterer CJ, Gharaibeh D, Zamani R, Kenny T, Eaton BP, Grimes E, Welch LS, Gomba L, Wilhelmsen CL, Nichols DK, Nuss JE, Nagle ER, Kugelman JR, Palacios G, Doerffler E, Neville S, Carra E, Clarke MO, Zhang L, Lew W, Ross B, Wang Q, Chun K, Wolfe L, Babusis D, Park Y, Stray KM, Trancheva I, Feng JY, Barauskas O, Xu Y, Wong P, Braun MR, Flint M, McMullan LK, Chen SS, Fearns R, Swaminathan S, Mayers DL, Spiropoulou CF, Lee WA, Nichol ST, Cihlar T, Bavari S. Ožujak 2016. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature. 531 (7594): 381–385. Bibcode:2016Natur.531..381W. doi:10.1038/nature17180. PMC 5551389. PMID 26934220
  77. Lo MK, Jordan R, Arvey A, Sudhamsu J, Shrivastava-Ranjan P, Hotard AL, Flint M, McMullan LK, Siegel D, Clarke MO, Mackman RL, Hui HC, Perron M, Ray AS, Cihlar T, Nichol ST, Spiropoulou CF. Ožujak 2017. GS-5734 and its parent nucleoside analog inhibit filo-, pneumo-, and paramyxoviruses. Scientific Reports. 7: 43395. Bibcode:2017NatSR...743395L. doi:10.1038/srep43395. PMC 5338263. PMID 28262699
  78. World Health Organization. 2020. Therapeutics and COVID-19: living guideline, 20 November 2020. World Health Organization (WHO) (Report). hdl:10665/336729. WHO/2019-nCov/remdesivir/2020.1
  79. Lamontagne F, Agoritsas T, Macdonald H, Leo YS, Diaz J, Agarwal A, Appiah JA, Arabi Y, Blumberg L, Calfee CS, Cao B, Cecconi M, Cooke G, Dunning J, Geduld H, Gee P, Manai H, Hui DS, Kanda S, Kawano-Dourado L, Kim YJ, Kissoon N, Kwizera A, Laake JH, Machado FR, Qadir N, Sarin R, Shen Y, Zeng L, Brignardello-Petersen R, Lytvyn L, Siemieniuk R, Zeraatkar D, Bartoszko J, Ge L, Maguire B, Rochwerg B, Guyatt G, Vandvik PO. Rujan 2020. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 370: m3379. doi:10.1136/bmj.m3379. PMID 32887691. Sažetak
  80. 80,0 80,1 (21 November 2020). Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Monoclonal Antibodies for Treatment of COVID-19. Tiskovno izdanje. Ovaj članak sadrži tekst iz ovog izvora, koji je u javnom vlasništvu.