Maldini je debitirao u ligi 20. siječnja1985. protiv Udinesea. Od tada je imao veoma uspješnu karijeru, s mnogo osvojenih trofeja (sedam naslova Serie A i rekordnih pet naslova Lige prvaka). Bio je član Milanovog nepobjedivog Dream Teama, s kraja 1980-ih i početka 1990-ih.
Maldini je igrač s najviše nastupa za talijansku reprezentaciju, 126 puta je oblačio dres Azzurra, 64 puta je bio kapetan, a postigao je i 7 pogodaka. Ipak nije uspio osvojiti trofej i pored sudjelovanja u finalu Svjetskog prvenstva 1994. i finalu Europskog prvenstva 2000. Povukao se iz reprezentacije nakon Svjetskog prvenstva 2002. Maldini je još igrao i na Svjetskim prvenstvima 1990. i 1998. godine, kao i na Europskim prvenstvima 1988. i 1996.
Maldini je 2005. oborio rekord Dina Zoffa po broju odigranih utakmica u talijanskoj ligi. Igrao je do kraja sezone 2008./09., nakon čega je Milan umirovio njegov dres s brojem 3, kojeg će moći obući tek njegovi sinovi ako jednog dana budu igrali za prvu momčad.
Maldini ima dva sina, Christiana i Daniela, sa svojom suprugom, Venezuelankom Adrianom Fossa. Christian se upisao u Milanov podmladak s 9 godina i spreman je nastaviti dinastiju porodice Maldini u klubu. Zanimljivo je da, kada se ispremiješaju slova njegovog prezimena, dobiva se riječ Di Milan (tal. "Milanov").
Maldini je suvlasnik popularne modne linije "Sweet Years" s bivšim suigračem Christianom Vierijem.